上市许可持有人制度下的质量协议｜MHP君悦评论

在药品与医疗器械上市许可持有人制度下，上市许可持有人委托药品/医疗器械生产企业（CMO，Contract Manufacture Organization）生产批准上市的药品和医疗器械时，上市许可持有人应与受托生产企业订立委托生产合同和质量协议。在我国上市许可持有人制度试点之前，国家食品药品监督管理总局于2014年发布的《药品委托生产监督管理规定》明确要求要求委托生产中的委托方和受托方订立书面合同，内容应当包括质量协议[1]。

但是，什么是质量协议、为什么要订立质量协议、质量协议需要涵盖什么内容等等有关质量协议的重大问题由于缺乏明确的法律法规规定而模糊不清。《药品上市许可持有人制度试点方案》仅仅提及质量协议应该约定上市许可持有人和受托生产企业的权利、义务与责任。医疗器械上市许可持有人试点方案则简单要求医疗器械注册人与受托生产企业之间的质量协议应明确双方委托生产中技术要求、质量保证、责任划分、放行要求等权利义务。《药品委托生产监督管理规定》要求质量协议应明确委托方和受托方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项。

一、什么是质量协议？

质量协议是上市许可持有人制度下药品/医疗器械委托生产关系所涉各方主体之间有关如何在GMP要求下生产药品/医疗器械的全面约定，重点在于满足法律法规的合规要求和监管机构的监管要求。

上海市浦东新区生物产业行业协会和上海市质量协会医药委员会于2016年8月8日发布的《药品上市许可持有人与受托药品生产质量协议撰写指南》（“《药品生产质量协议指南》”）对质量协议作了进一步阐述：上市许可持有人与受托生产企业通过签订质量协议，明确双方在药品委托与受托生产过程中各自应当承担的产品质量安全责任和义务，保证委托生产的药品符合药品生产许可和注册的有关要求，切实保证上市药品安全、有效、质量可控，保障患者的用药安全。

上海医疗器械行业协会于2018年5月发布的《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人委托生产质量协议编写指南》（征求意见稿）（“《医疗器械注册人质量协议指南》（征求意见稿）”）明确，在进行医疗器械委托生产时，委托与受托生产双方通过签订质量协议，明确双方在医疗器械委托生产时在产品质量实现的全过程中双方各自应当承担的职责、权利和义务；规范双方对委托生产的医疗器械应承担的产品质量安全责任和义务；保证委托生产的医疗器械符合生产许可和注册的有关要求，切实保证上市医疗器械的安全、有效、质量可控，保障患者的用械安全。

广东省医疗器械管理学会于2019年2月发布的《广东省医疗器械注册人委托生产质量协议编写指南》（试行）也有类似的规定。

二、为什么要订立质量协议？

上市许可持有人与其受托生产企业通过订立质量协议来明确各自在产品质量实现全过程中的职责、权利和义务。对药品和医疗器械监管部门监管而言，质量协议是监管部门监管上市许可持有人与其受托生产企业进行委托生产的重要切入点。因此，上市许可人持有人制度试点均要求委托方和受托方签署质量协议。

根据《药品委托生产监督管理规定》的《药品委托生产申报资料要求及其说明》，申请药品委托生产所需的《药品委托生产批件》应提交质量协议。因此，订立质量协议的重要作用之一就是满足监管部门的监管要求。

除了相关试点方案明确要求委托方和受托方签署质量协议外，上市许可持有人制度试点并没有明确委托方和受托方未签署质量协议的后果或法律责任。

三、质量协议主要内容是什么？

一般而言，质量协议首先应当清楚规定由哪一方（委托方或受托方或者双方）负责哪些具体的GMP活动；其次，质量协议还应当包括法律法规中涉及GMP活动的内容。[2]

《药品管理法》规定，国务院药品监督管理部门将制订药品委托生产质量协议指南。由于《药品管理法》刚刚通过，相关药品委托生产质量协议指南何时推出无从知晓。但我们可以从上海和广东发布的各个质量协议指南一窥究竟。

根据上海版《药品生产质量协议指南》，质量协议通常涵盖以下内容：

● 委托生产的目的与范围

● 委托生产的有效期和终止条款

● 分歧的解决

● 双方各自责任和义务，包括沟通方式

● 委托生产的变更控制与审批

其中，质量协议中上市许可持有人与受托生产企业与实施GMP相关的责任包括两大部分：

1、质量管理责任

●  质量管理部门的责任

● 生产设施与工艺设备

● 物料的管理

● 产品的管理

● 质控实验室的管理

● 文件管理

2、变更控制

上海版《医疗器械注册人质量协议指南》（征求意见稿）列举了委托生产质量协议的基本要素：

● 委托生产的目的、范围；

● 委托生产的有效期和终止条款；

● 适用法规、标准的要求；

● 质量管理规范或体系的要求

● 产品的性能、生产、质控要求

● 双方各自权利、责任和义务；

● 分歧的解决；

● 委托生产的变更控制与审批；

● 知识产权的保护。

其中，质量协议中需明确委托方和受托生产企业双方的以下责任：

● 管理责任

● 资源管理

● 质量管理体系

● 产品实现变更控制

总体而言，现有的上市许可持有人制度下的质量协议指南规定了质量协议的大体框架和条目，形式和内容与美国《质量协议指南》有一定相似之处[3]。我们期待着《药品管理法》正式通过之后，国家相关部门可以在总结现有质量协议指南的基础上起草和出台更详细和具体的指南文件。

四、质量协议是商业合同吗？

质量协议不能简单认定是一种商业性协议。首先，质量协议往往不涉及委托生产的价格、成本、发货条款或对伤害所带来的责任与补偿等内容，不是药品或医疗器械委托生产的商业合同；其次，质量协议集中规定持有人与受托生产企业在生产质量安全方面的职责和义务，从上述各个现有质量协议指南可以看到质量协议的主要内容。所以，指南通常建议质量协议与药品/医疗器械委托生产的商业合同分开，或者至少是可拆分成商业合同中独立的部分[4]。

无论与商业合同完全分开还是作为商业合同的独立部分，质量协议的形式并非关键。在上市许可持有人制度下，质量协议由上市许可持有人与受托生产企业签订，仍然属于平等民事主体之间的商事合同。

五、违反质量协议有什么法律后果？

各个指南均认为质量协议应包括分歧的解决，但并未对此作出详细的介绍。《广东省医疗器械注册人委托生产质量协议编写指南》（试行）还特别建议分歧的解决和知识产权保护条款可以在委托生产协议或采购协议另行规定。从这个角度来看，质量协议是更加纯粹的、有关委托生产过程中质量安全义务和责任分配的协议。

但是，质量协议仅仅规定义务和责任，而没有相应的违约救济机制是远远不够的。否则，质量协议将流于形式。因此，如果质量协议不方便增加违约救济和争议解决条款，则上市许可持有人和受托生产企业应该在委托生产协议中对违反质量协议各项违约行为确定相应的违约救济，从而确保质量协议中的各项条款是真正可执行的。既然质量协议需要与委托生产协议紧密相连，那么，与其将质量协议与委托生产协议完全分开，将质量协议作为委托生产协议相对独立的附件更具可操作性。

[1] 《药品委托生产监督管理规定》所述的药品委托生产不同于上市许可持有人制度下上市许可持有人开展的委托生产。《药品委托生产监督管理规定》将药品委托生产局限于极其个别的特殊情形，其第三条规定，药品委托生产，是指药品生产企业在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。

[2] 杨悦：《药品上市许可持有人制度导读》，中国医药科技出版社2018年版，第109页

[3] 杨悦：《药品上市许可持有人制度导读》，中国医药科技出版社2018年版，第233页，可以参考美国2016年11月版《药品合同生产：质量协议指南》

[4] 上海版《药品生产质量协议指南》